Botulinum toksin tip A nasıl etki eder?

Botulinum nörotoksin tip A, sinir-kas kavşağında asetilkolin salınımını geçici olarak azaltır. Böylece hedeflenen kasın kasılma gücü azalır.

Estetik dermatolojide bu mekanizma özellikle mimik kaslarının oluşturduğu dinamik çizgileri azaltmak amacıyla kullanılır.

Örneğin:

• kaş arası çizgiler,
• alın çizgileri,
• göz çevresi çizgileri

gibi alanlarda amaç yüzü tamamen hareketsiz hale getirmek değil, uygun hastada hedef kasların aktivitesini kontrollü biçimde azaltmaktır.

Farklı botulinum toksin tip A preparatları aynı temel mekanizmayı kullanmasına rağmen formülasyon ve dozlama açısından aynı ürün değildir.

Botulinum toksin markaları neden birbirinden farklıdır?

Botulinum toksin biyolojik bir ilaçtır. Klasik küçük moleküllü ilaçlardan farklı olarak üretim sürecinin kendisi nihai ürünün özelliklerinde önem taşır.

Ürünler arasında farklılık gösterebilecek başlıca özellikler şunlardır:

• üretim ve saflaştırma süreçleri,
• aktif nörotoksin formülasyonu,
• kompleks proteinlerin bulunup bulunmaması,
• yardımcı maddeler,
• biyolojik aktivitenin ölçülmesinde kullanılan test yöntemleri,
• önerilen dozlama sistemleri,
• saklama ve hazırlama özellikleri.

Bu nedenle aynı serotipte olmaları, iki ürünün miligram veya “ünite” açısından otomatik olarak eşdeğer olduğu anlamına gelmez.

En önemli farklardan biri: Üniteler aynı değildir

Botulinum toksin uygulamalarında en fazla karıştırılan konulardan biri budur.

Bir botulinum toksin ürünündeki 1 ünite, başka bir ürünün 1 ünitesine otomatik olarak eşit kabul edilemez.

Ünite, ürünün biyolojik aktivitesini ifade eder ve üreticinin kullandığı spesifik biyolojik ölçüm sistemiyle ilişkilidir. Güncel ürün karşılaştırmaları, farklı botulinum nörotoksin preparatlarının ünitelerinin genel olarak birbirine çevrilebilir kabul edilmemesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Bu nedenle örneğin bir hastanın:

şeklindeki karşılaştırması, hangi ürünün kullanıldığı bilinmeden klinik olarak anlamlı değildir.

Aynı şekilde iki kliniğin yalnız “kaç ünite botulinum toksin yaptığına” bakarak karşılaştırılması da yanıltıcı olabilir.

Botox®, Dysport® ve Azzalure® aynı ürün mü?

Hayır.

Botox® adıyla bilinen ürünün aktif maddesi onabotulinumtoxinA, Dysport® ve estetik kullanımda bazı ülkelerde kullanılan Azzalure® ürünlerinin aktif maddesi ise abobotulinumtoxinA‘dır.

Dolayısıyla bunlar botulinum nörotoksin tip A ailesinde yer alsalar da aynı ticari preparat değildir.

Literatürde abobotulinumtoxinA ile onabotulinumtoxinA arasında farklı dönüşüm oranları araştırılmıştır; ancak bu çalışmaların kendisi bile basit ve evrensel bir birebir dönüşüm olmadığını göstermektedir.

Bu nedenle “Azzalure’da bana şu kadar ünite yapıldı, Botox’ta da aynı ünite yapılmalı” şeklinde bir hesap doğru değildir.

Xeomin® gibi kompleks protein içermeyen ürünler farklı mı?

Evet, formülasyon açısından farklılık vardır.

IncobotulinumtoxinA, aktif 150 kDa botulinum nörotoksin tip A molekülünü kompleks proteinlerden arındırılmış biçimde içeren preparatlardan biridir. Buna karşılık bazı diğer preparatlarda nörotoksin farklı protein bileşenleriyle birlikte formüle edilmiştir.

Ancak buradan doğrudan:

“Kompleks protein içermeyen ürün daha iyi botulinum toksindir.”

sonucu çıkarılmamalıdır.

Klinik etkinlik, etki süresi, güvenlik ve immünojenisite ayrı ayrı değerlendirilmesi gereken sonuçlardır.

Örneğin onabotulinumtoxinA ile incobotulinumtoxinA’nın estetik kullanımını değerlendiren klinik çalışmalar ve uzman konsensüsleri, uygun dozlarda iki ürün arasında benzer etkinlik ve güvenlik elde edilebildiğini bildirmiştir.

Kompleks proteinlerin klinik önemi nedir?

Bu konu botulinum toksin literatürünün en tartışmalı alanlarından biridir.

Laboratuvar ve bazı klinik derlemeler, nörotoksine eşlik eden bakteriyel proteinlerin bağışıklık sistemi tarafından tanınabileceğini ve teorik olarak immünojenisiteyi etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Buna karşılık başka bir estetik tıp derlemesi, kompleks proteinlerin klinik immünojenisiteyi veya toksinin enjeksiyon bölgesinden hareketini belirlediğine ilişkin kanıtların ikna edici olmadığını savunmuştur.

Dolayısıyla bilimsel literatürde burada tamamen kapanmış bir tartışma yoktur.

Hasta açısından daha önemli nokta şudur: nötralizan antikor gelişimi yalnız ürünün protein içeriğiyle açıklanamaz. Toplam kümülatif doz, tedavi sayısı, enjeksiyon sıklığı ve kullanılan endikasyon gibi faktörler de önemlidir. 2024 tarihli literatür değerlendirmesi özellikle kümülatif doz ve tedavi döngüsü sayısını immünojenisite açısından önemli faktörler olarak bildirmektedir.

“Saf botulinum toksin” daha mı iyidir?

“Sof”, “saflaştırılmış” veya “protein içermeyen” gibi ifadeler pazarlama dilinde kolaylıkla “daha iyi ürün” anlamına dönüştürülebilir.

Bilimsel açıdan bu kadar basit değildir.

Formülasyon farklılıkları gerçek olabilir; fakat bunların klinik önemini değerlendirirken:

• tedavinin etkinliği,
• güvenliği,
• gereken doz,
• uygulama aralığı,
• immünojenisite,
• uzun dönem klinik veriler

birlikte değerlendirilmelidir.

Kompleks protein içermeyen formülasyonların immünojenisite açısından teorik avantajı araştırılmaktadır ve bazı yayınlar daha düşük antijenik yükün avantaj sağlayabileceğini savunmaktadır. Ancak mevcut ürünleri yalnız bu özellik üzerinden kesin bir “en iyi–en kötü” sıralamasına koymak doğru değildir.

Botulinum toksin markalarının etki başlangıç süreleri farklı olabilir mi?

Olabilir; ancak burada çalışma tasarımı ve kullanılan dozlar önemlidir.

Üç botulinum toksin tip A preparatını doğrudan karşılaştıran randomize, çift kör bir çalışmada glabellar çizgiler için incobotulinumtoxinA, onabotulinumtoxinA ve abobotulinumtoxinA karşılaştırılmış; incobotulinumtoxinA grubunda etki başlangıcının daha erken olduğu bildirilmiştir. Örneğin kadın katılımcılarda bildirilen ortalama başlangıç süreleri sırasıyla yaklaşık 3,0; 5,3 ve 5,3 gündü.

Ancak tek bir çalışmanın sonucu bütün hastalarda bir markanın kesin olarak daha hızlı olduğu şeklinde genellenmemelidir.

Etkinin ne zaman fark edildiği;

• uygulanan doz,
• tedavi edilen kas,
• başlangıçtaki kas gücü,
• değerlendirme yöntemi,
• hastanın kendi algısı

gibi faktörlerden etkilenebilir.

Bu nedenle “bu marka kesin iki günde, diğeri beş günde çalışır” şeklinde sabit bir klinik kural doğru değildir.

Bir botulinum toksin ürünü diğerinden daha uzun süre kalır mı?

Bu da hastaların sık sorduğu ancak basit bir cevabı olmayan sorulardan biridir.

Klasik botulinum toksin tip A ürünlerinde estetik etkinin çoğunlukla birkaç ay devam etmesi beklenir. Yüz estetiğine ilişkin bir sistematik derlemede farklı anatomik alanlardaki etkinin çalışmalarda yaklaşık 120 güne kadar sürdüğü bildirilmiştir.

Ancak bir hastada etkinin ne kadar sürdüğünü yalnız marka belirlemez.

Süre üzerinde:

• uygulanan toplam doz,
• kasın büyüklüğü ve gücü,
• tedavi edilen anatomik bölge,
• enjeksiyon planı,
• kişinin önceki tedavileri,
• klinik hedefin ne olduğu

etkili olabilir.

Ayrıca hastanın “etki geçti” dediği an ile kasın tamamen başlangıç aktivitesine dönmesi aynı şey değildir. İlk küçük mimik hareketinin geri gelmesi, botulinum toksin etkisinin tamamen sona erdiğini göstermez.

Bu nedenle tek bir uygulama deneyimine bakıp bir ürünün diğerinden kesin olarak daha uzun sürdüğü sonucuna varmak doğru değildir.

Yayılım açısından markalar arasında fark var mı?

Botulinum toksinin hedeflenen alan dışındaki etkisi klinik açıdan önemlidir. Ancak “bir marka daha fazla yayılır” şeklindeki basit ifadeler yanıltıcı olabilir.

Literatürde yayılımın özellikle doz, hacim, konsantrasyon, enjeksiyon noktası ve anatomik hedefleme ile ilişkili olduğu vurgulanmaktadır. Estetik tıp derlemeleri kompleks proteinlerin tek başına toksinin yayılımını belirlediğini destekleyen güçlü kanıt olmadığını bildirmektedir.

Dolayısıyla istenmeyen komşu kas etkisini yalnız marka üzerinden açıklamak doğru değildir.

Örneğin kaş veya göz kapağı pozisyonunu etkileyen bir komplikasyonda uygulama noktası, doz ve kişinin anatomisi çok daha önemli olabilir.

Daha yüksek ünite daha güçlü botulinum toksin anlamına gelir mi?

Hayır.

Ürünlerin üniteleri birbirine eşdeğer olmadığı için iki farklı preparatta yazan rakamları karşılaştırmak “hangisi daha güçlü?” sorusunu cevaplamaz.

Örneğin abobotulinumtoxinA ile onabotulinumtoxinA arasında literatürde farklı dönüşüm oranları araştırılmıştır. Bazı karşılaştırmalı çalışmalar yaklaşık 2–3:1 civarında oranları değerlendirmiş olsa da bunların bütün anatomik bölgeler ve bütün klinik durumlar için evrensel bir dönüşüm formülü olmadığı unutulmamalıdır.

Dolayısıyla hastanın tedavisini “kaç ünite aldım?” üzerinden değil, kullanılan ürün + anatomik plan + klinik sonuç birlikte değerlendirilerek yorumlamak gerekir.

Aynı markayla herkese aynı doz uygulanır mı?

Hayır.

Aynı ürün kullanılsa bile iki hastaya aynı doz uygulanması gerekmeyebilir.

Örneğin alın bölgesinde:

• frontal kasın yüksekliği,
• kas gücü,
• kaşların başlangıç pozisyonu,
• üst göz kapağındaki doku yükü,
• kişinin kaşını kaldırmak için frontal kası ne kadar kullandığı

tedavi planını değiştirebilir.

Benzer şekilde glabellar bölgede corrugator ve procerus kaslarının gücü ve anatomisi kişiden kişiye farklıdır.

Bu nedenle botulinum toksin uygulaması yalnız “marka + standart ünite” işlemi değildir.

Bir marka bir kişide diğerinden daha iyi çalışabilir mi?

Klinik pratikte hastalar farklı preparatlarla farklı deneyimler bildirebilir.

Ancak tek bir hastanın deneyimi, ürünlerin genel olarak birbirinden üstün olduğunu kanıtlamaz.

Bir önceki ve sonraki uygulamada:

• doz,
• enjeksiyon noktaları,
• tedavi edilen bölge sayısı,
• uygulayıcı,
• sulandırma,
• kas aktivitesi,
• değerlendirme zamanı

aynı olmayabilir.

Bu nedenle gerçekten ürün farkı olup olmadığını anlamak düşündüğümüzden daha zordur.

Daha önce bir preparatla düzenli ve öngörülebilir sonuç alan bir hastada bunu klinik öykünün bir parçası olarak dikkate almak mantıklıdır; fakat bilimsel ürün karşılaştırmasıyla kişisel deneyim birbirine karıştırılmamalıdır.

Botulinum toksin markası zaman zaman değiştirilmeli mi?

Antikor oluşmasını önlemek amacıyla rutin olarak marka değiştirilmesi gerektiğini gösteren güçlü bir kanıt yoktur.

Gerçek nötralizan antikor gelişimi söz konusuysa aynı serotipte başka bir markaya geçmek de sorunu otomatik olarak çözmeyebilir.

Bu nedenle marka değiştirmeyi bir “antikor önleme protokolü” olarak görmek yerine:

• gereksiz yüksek dozlardan kaçınmak,
• çok kısa aralıklarla tekrarlamamak,
• gereksiz erken booster uygulamalarını azaltmak,
• klinik olarak uygun etkili dozu kullanmak

daha rasyonel bir uzun dönem yaklaşım olabilir. İmmünojenisite literatüründe kümülatif doz ve tedavi döngüsü sayısının riskle ilişkili olduğu bildirilmektedir.

Bu konu Botulinum Toksin Direnci ve Antikor Gelişimi sayfasında ayrıntılı olarak ele alınmaktadır.

Botulinum toksin seçerken neye bakılmalı?

Hasta açısından yalnız marka ismine odaklanmak yerine daha geniş bir çerçeve daha anlamlıdır.

Kullanılan ürünün ruhsatlı ve güvenilir tedarik zincirinden gelmesi, uygun koşullarda saklanması ve hazırlanması önemlidir.

Bunun yanında uygulamayı yapan hekimin:

• yüz anatomisini değerlendirmesi,
• kullanılacak ürünü tanıması,
• o ürünün dozlama özelliklerini bilmesi,
• hastanın önceki botulinum toksin öyküsünü sorgulaması,
• doğal mimik hedefini belirlemesi,
• komplikasyonları tanıyıp yönetebilmesi

klinik sonucun önemli parçalarıdır.

Sık Sorulan Sorular

1. Botox® ile Dysport® aynı mı?

Hayır. Botox® onabotulinumtoxinA, Dysport® ise abobotulinumtoxinA içerir. İkisi de botulinum nörotoksin tip A preparatıdır ancak formülasyonları ve ünite sistemleri aynı değildir.

2. Dysport® ile Azzalure® aynı mı?

Her ikisi de abobotulinumtoxinA temelli ürünlerdir ve marka/ruhsatlandırma bağlamları pazara göre değişebilir. Buna rağmen uygulanacak ürünün kendi ruhsat bilgileri ve dozlama önerileri esas alınmalıdır. Literatür Azzalure® ve Dysport®’u abobotulinumtoxinA preparatları olarak tanımlar.

3. Hangi botulinum toksin markası daha uzun sürer?

Bütün hastalar için tek bir ürünün kesin olarak daha uzun sürdüğünü söylemek doğru değildir. Etki süresi ürünün yanı sıra doz, kas gücü, anatomik bölge ve tedavi planından etkilenir.

4. Daha fazla ünite yapılan marka daha güçlü müdür?

Hayır. Farklı ürünlerin üniteleri doğrudan karşılaştırılamaz. Bu nedenle yalnız ünite rakamına bakarak ürünlerin gücü karşılaştırılmamalıdır.

5. Kompleks protein içermeyen botulinum toksin daha mı iyidir?

Kompleks protein içermeyen preparatların daha düşük antijenik yük açısından teorik avantajları araştırılmaktadır. Ancak bu özellik tek başına bütün hastalar için klinik olarak “daha iyi ürün” sonucunu doğurmaz.

6. Bir marka bende daha hızlı etki edebilir mi?

Olabilir. Bazı karşılaştırmalı çalışmalarda başlangıç süresinde farklılık bildirilmiştir; ancak sonuçlar kullanılan doz, bölge ve kişisel özelliklerden etkilenir.

7. Antikor oluşmaması için marka değiştirmek gerekir mi?

Rutin marka değişiminin antikor oluşumunu önlediğini gösteren güçlü kanıt yoktur. Gereksiz yüksek kümülatif doz ve gereksiz sık enjeksiyonlardan kaçınmak daha anlamlıdır.

8. Daha önce hangi marka kullanıldığını doktora söylemek önemli mi?

Evet. Mümkünse kullanılan ürün, yaklaşık doz, uygulanan bölgeler, tarih, etkinin başlangıcı ve ne kadar sürdüğü bilinmelidir. Özellikle farklı preparatların üniteleri eşdeğer olmadığı için yalnız ünite sayısını söylemek yeterli olmayabilir.